En el siglo XXI ganó los campeonatos Apertura 2001 y Clausura 2002, pero perdió ambas finales por el Campeonato Uruguayo ante el Club Nacional de Football. Finalmente caería derrotado ante Atlético Nacional de Medellín que luego se consagraría campeón de esa edición de la Copa. Participó en las ediciones 2002 y 2003 de la Copa Sudamericana. Desde 1991 hasta 2009, se entregó el Jugador Mundial de la FIFA, y se decidía por las votaciones de los capitanes y entrenadores de todas las selecciones nacionales de federaciones afiliadas a la FIFA en los cinco continentes. Cuando el equipo fue bautizado como Tigre, la primera camiseta, surgió gracias al aporte de cada jugador de una camisa blanca, a la cual doña María (madre de los Lazaroff) le cosió un detalle negro a la altura del corazón. El paso hacia la implementación de números fijos que se asignaran a cada jugador en un equipo fue iniciado para la Copa Mundial de Fútbol de 1954 donde cada hombre en una selección nacional de 22 hombres debería llevar un número específico para la duración del torneo. Danubio, desde aquel año utiliza la clásica camiseta blanca con franja negra transversal que nace del hombro izquierdo, salvo algunos años en que la banda fue cambiada de hombro (no se sabe la razón).
En 2014, la empresa Umbro introdujo una camiseta negra con franja gris como primer alternativa, y una roja con banda negra como segunda alternativa. Sin querer cambiar los colores, se optó por el diseño de la camiseta blanca con la diagonal negra. Recién en el año 1994, surgen dos novedades importantes, se cambia la marca que pasa a ser la argentina “Nanque” y aparece por primera vez como un verdadero patrocinador la empresa de repuestos “Cymaco”, camiseta futbol oferta con la novedad que el diseño de la casaca suprime la franja en la espalda. En el año 1956 el club disputa por primera vez la Tercera División de España. En su retorno a la primera división en la temporada 2022 finalizaría en el octavo puesto, clasificándose a la Copa Sudamericana. El 24 de noviembre de 2021, tras ganarle un partido decisivo a Defensor Sporting en la última fecha, Danubio consigue el ascenso directo a la Primera División Profesional al terminar en el segundo puesto, este partido dictamina un quiebre entre ambos equipos, ya que era un partido de total trascendencia para los clubes que en los últimos años se le otorga partido «clásico».
Al obtener el Torneo Apertura la dirigencia entendió que la posibilidad de lograr el Campeonato Uruguayo era grande, decidiéndose entonces, hacer un esfuerzo económico a fin de intentar conseguir el tricampeonato uruguayo. El máximo logró de la Selección de Colombia en toda su historia se obtendría bajo la dirección de Francisco Maturana con el campeonato de la Copa América 2001 celebrada en Colombia. Disputó en 9 ediciones la Copa Sudamericana (2002, 2003, 2004, 2005, 2007, 2012, 2014, 2015 y 2017). En todas ellas fue eliminado en el primer cruce (2 veces por Nacional y 1 por Peñarol, Defensor Sporting, Tacuary, Olimpia, Deportivo Capiatá, Universidad Católica y Sport Recife). En 2023 por a nivel internacional en la copa sudamericana vencería en la fase preliminar, a su clásico rival Defensor Sporting, en un partido único eliminatorio 4-3 en penales, tras empatar 0-0 en el partido. Al año siguiente, se produjo hasta el momento la mejor participación danubiana en la Copa Libertadores de América, donde el equipo avanzó hasta semifinales, derrotando a los dos «grandes» de Uruguay. En fase de grupos a Peñarol por 4 a 1 en el Estadio Centenario, y luego en segunda fase dejando eliminado al en ese momento último campeón, el Club Nacional de Football, empatando el primer partido a cero para luego vencerlo también en el Centenario por 3 a 1. Luego derrotaría al Club de Deportes Cobreloa por 2 a 0 en Chile, y luego 2 a 1 en el Centenario.
En el año 2013, Danubio disputaría el torneo Apertura, coronándose campeón del mismo luego de arrebatarle el primer puesto a Nacional que hasta la última fecha iba primero. Los filósofos más famosos del empirismo británico son: John Locke, George Berkeley y David Hume, mientras que Dugald Stewart, Thomas Reid y William Hamilton fueron los principales exponentes de la escuela escocesa del sentido común. Cuenta con participaciones en la Copa Libertadores de América en los años 1978, 1984, 1989, 2005, 2007, 2008, 2015 y 2019. En el año 1989 fue eliminado en semifinales por el equipo que a la postre se consagraría campeón de dicha edición, el Atlético Nacional de Medellín. Dicha hazaña se repitió en 2014 (Real Madrid C. F. y Sevilla F. C.), 2015 (F. En el año 2015 se creó una subcomisión para implementar esta disciplina en el club. El mismo venía jugando buen fútbol y derrotando a sus rivales, sin embargo llegaría un partido diferente en donde el técnico de Danubio, Leonardo Ramos, en ese tiempo plantearía una presión importante durante casi todo el transcurso del cotejo.
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